Wat bepaalt de voorkeuren van het virus?

De toegangspoort die SARS-CoV-2 gebruikt om in de cel door te dringen is ACE2, ook wel de ACE2-receptor genoemd. Die laatste term kan misleidend zijn. Men moet hem niet lezen als 'een receptor voor ACE2', maar als 'de receptor die ACE2 wordt genoemd'. Met andere woorden, ACE2 en ACE2-receptor zijn synoniemen. Een ander addertje onder het gras is de rol van ACE2. De molecule is structureel verwant met het ons welbekende ACE (angiotensin converting enzyme), een enzym dat medicamenteus wordt geremd bij de behandeling van hypertensie en hartfalen - en dat voortaan om redenen van duidelijkheid ACE1 zal heten, met dank aan het coronavirus. Toch is ACE2 geen doorslagje van ACE1: het maakt wel degelijk deel uit van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS), maar heeft daarbinnen een werking tegengesteld aan die van ACE1: ACE2 breekt angiotensine II af, veeleer dan de aanmaak ervan te stimuleren. ACE2 zet angiotensine II om in angiotensine 1-7, een molecule met vaatverwijdende, anti-inflammatoire en antiproliferatieve eigenschappen. Onderzoekers hadden ACE2 als vrijgeleide voor SARS-CoV-2 snel te stekken, want al eerder was bekend dat het enzym die rol vervult tegenover SARS-CoV-1. Overigens staat ACE2 de jongste jaren in het brandpunt van uitvoerig onderzoek, omdat het een rol zou kunnen spelen bij de behandeling van hypertensie, hartfalen, inflammatoire longziekten en kanker. Het gaat om een oppervlakte-eiwit, dat voornamelijk tot expressie komt in de longen, de darm, de bloedvaten, het hart en de nieren. Het hele systeem spreekt tot de verbeelding. Het is intussen genoegzaam bekend dat patiënten met COVID-19 een hoger risico op ernstige evolutie en overlijden hebben als ze met comorbide aandoeningen te kampen hebben. De grootste Chinese studie vond bij personen die in behandeling waren een globale sterfte van 2,3%, maar het cijfer was opmerkelijk hoger bij patiënten met hypertensie (6%), diabetes (7%) en hartziekte (10%). In British Medical Journal schuiven Sommerstein et al. hiervoor een verklaring naar voren: ze opperen dat dit misschien te wijten is aan het gebruik van ace-remmers of sartanen (1). Ze baseren zich daarvoor op een studie die bij dierproeven aantoont dat blokkade van de aanmaak van angiotensine II in het hart de expressie en/of activiteit van ACE2 verhoogt. Dat zou het aantal toegangspoorten voor het SARS-CoV-2 dus doen toenemen. Kuster et al. betwisten dit in European Heart Journal en draaien de zaken zelfs om (2). Ook zij putten uit de literatuur en wijzen erop dat sartanen bij muizen besmet het SARS-CoV-2 net de longschade konden beperken. Bovendien is er tot op heden geen enkel verband aangetoond tussen de expressie van ACE2 en de graad van infectie of de sterfte bij COVID-19. Integendeel, zo klinkt het, in vitro is gebleken dat cellen zonder ACE2 ook geïnfecteerd kunnen raken. En andersom, dat cellen met ACE2 gespaard kunnen blijven van infectie. Het artikel in European Heart Journal stelt voor dat het verband tussen RAAS-remmers en mortaliteit misschien gewoon wordt aangedreven door de leeftijd als verwarrende variabele: oudere mensen nemen vaker medicatie zoals ace-remmers en sartanen, en zijn tegelijk gevoeliger voor het virus - ook in afwezigheid van de betrokken medicatie. Daarbij moet gezegd dat tot nog toe geen enkele studie het gebruik van RAAS-remmende medicatie bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19 heeft opgetekend. In een minder opgemerkte correspondentie dan die van Sommerstein et al. verklaart internist David Michely op moleculair niveau waarom sartanen bij muizen beschermend werken1. Zodra SARS-CoV-2 zich op ACE2 heeft vastgezet, dringt het virus in de cel, maar internaliseert daarbij ook ACE2. Als gevolg daarvan wordt angiotensine II minder snel omgezet in angiotensine 1-7. En laat angiotensine II - in tegenstelling tot angiotensine 1-7 - nu net inflammatoire en proliferatieve processen aanwakkeren. Daarom zouden de sartanen, die de angiotensine II-receptoren blokkeren, een remmend effect kunnen hebben op inflammatie en, langs die weg, longschade beperken. Het mechanisme dat Michely beschrijft, betekent dat een hoge expressie van ACE2 beschermend zou optreden als SARS-CoV-2 aanvalt. Dat zou paradoxen kunnen oplossen. Onderzoek bij dieren toont bijvoorbeeld aan dat de expressie van ACE2 drastisch afneemt met de leeftijd, terwijl de mortaliteit van COVID-19 bij ouderen hoog is. Meer receptoren, minder gevoeligheid voor het virus? Het is even wennen, maar misschien klopt het.