Galenusprijs Geneesmiddelen en Farmacologie: de kandidaten

De behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) veranderde sterk met de ontwikkeling van de BRC-ABL tyrosine kinase inhibitoren (TKIs) die de proliferatie van de Ph-positieve cellen inhiberen. Deze gerichte therapie verhoogde de 10-jaars overleving van CML patiënten tot 80-90%. Ondanks de beschikbaarheid van deze TKIs, zijn er CML patiënten die onvoldoende geholpen kunnen worden. Voor patiënten met chronische fase CML die intolerant of resistent zijn aan voorafgaande TKIs zijn de behandelingsopties gelimiteerd omwille van nieuw optredende mutaties en/of aspecifieke nevenwerkingen die ze ervaren. Asciminib is nieuwe terugbetaalde TKI die het BCR-ABL oncoproteïne inhibeert, maar via de zogenaamde 'myristoyl' bindingsplaats. Daardoor kan het actief zijn bij patiënten resistent aan andere TKIs, en heeft het niet de aspecifieke nevenwerkingen andere TKIs. Het is dan ook een nieuwe, effectieve behandelingsoptie voor patiënten die reeds met ?2 voorafgaande TKIs behandeld werden.Tezspire is goedgekeurd door het EMA als aanvullende onderhoudsbehandeling bij volwassen en adolescente patiënten van 12 jaar en ouder met ernstig astma dat onvoldoende onder controle is, ondanks hoog gedoseerde inhalatiecorticosteroïden in combinatie met een ander geneesmiddel als onderhoudsbehandeling. Tezspire is een monoklonaal antilichaam dat bovenaan de inflammatoire cascade werkt door zich te richten op het epitheliaal cytokine TSLP. Tezspire is het eerste en enige monoklonale antilichaam dat astma-exacerbaties consistent en significant vermindert bij een grote populatie van ernstige astmapatiënten, ongeacht het fenotype en de betrokken biomarkers, waaronder de bloedeosinofielen, de allergische status en de fractie uitgeademd stikstofmonoxide. Met Tezspire kunnen meer patiënten met ernstig, ongecontroleerd astma behandeld worden met een biological en kunnen zij mogelijks ook beter gecontroleerd worden aangezien meerdere cruciale onstekingsmechanismen tegelijk gereduceerd worden. Vyvgart® (efgartigimod alfa) is een first-in-class antilichaamfragment met een innovatief en doelgericht werkingsmechanisme, ontwikkeld door het Belgisch biotech argenx. Vyvgart® werd specifiek ontworpen om de neonatale Fc-receptor te blokkeren. Dat resulteert in de reductie van immunoglobuline G antilichamen waaronder pathogene autoantilichamen die de onderliggende oorzaak zijn van gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG), een zeldzame auto-immuunziekte die gekenmerkt wordt door ernstige spierzwakte. Op basis van de ongeëvenaarde klinische resultaten kan besloten worden dat Vyvgart® in combinatie met de standaardbehandeling, een snelwerkende, duurzame en gepersonaliseerde behandelingsoptie vormt met een significante invloed op de ziektecontrole en levenskwaliteit bij volwassen gMG patiënten met anti-acetylcholinereceptor antilichamen, die onvoldoende respons vertonen op de standaardbehandeling. Bijgevolg biedt Vyvgart® een antwoord op een belangrijke onbeantwoorde medische nood. Xenpozyme® (olipudase alfa) is een recombinante vorm van het enzyme acid Sphingomyelinase. Het is de enige behandeling voor zure-sfingomyelinasedeficiëntie (ASMD), een ultra-zeldzame, progressieve, potentieel levensbedreigende lysosomale stapelingsziekte waarbij ophoping van sfingomyeline leidt tot cel- en weefselbeschadiging en verstoorde werking van meerdere organen. Vergroting van de milt, long- en leveraandoeningen zijn typische kenmerken van de ziekte die in verband worden gebracht met verhoogde morbi- en mortaliteit. Vandaag is geen behandeling beschikbaar. Sanofi heeft jaren geïnvesteerd in de ontwikkeling van Xenpozyme®. Enerzijds door het in kaart brengen van deze ultra-zeldzame aandoening, anderzijds in een uitgebreid studieprogramma waarbij veiligheid en werkzaamheid bij pediatrisch en volwassen patiënten op lange termijn werd onderzocht. Dat heeft geleid tot een zeer waardevolle behandeling die de onderliggende ziekte aanpakt en ziekteprogressie zelfs omkeerbaar maakt. DOAC's staan centraal in de behandeling van VKF, dankzij hun gebruiksgemak en gunstig baten-risicoprofiel in gerandomiseerde studies. Echter, er bestaat twijfel of deze resultaten gegeneraliseerd kunnen worden naar elk type patiënt in de klinische praktijk vanwege de strikte in- en exclusie criteria van deze studies. Ons onderzoek richt zich daarom op het rationeel gebruik van DOAC's bij patiënten met VKF en meer specifiek op (1) de langetermijnseffectiviteit en -veiligheid, (2) therapietrouw, (3) geneesmiddelinteracties en het correct doseren van DOAC's, en (4) het baten-risicoprofiel bij kwetsbare geriatrische patiënten. Wij hopen op deze manier de behandeling van VKF te optimaliseren vanuit een multidisciplinaire aanpak als arts en apotheker. Rational use of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation De plasticiteit van gladde spiercellen (GSC) speelt een belangrijke rol tijdens bloedvatvorming, maar ook tijdens ziekte. Verschillende cardiovasculaire ziektes (CVZ) waaronder atherosclerose zijn gekenmerkt door GSC die fenotypisch switchen en senescentie ondergaan. Dit laatste is een vorm van cellulaire veroudering, gekarakteriseerd door permanente groeiarrest waarbij de cel een pro-inflammatoir fenotype aanneemt. In de microvasculatuur van het hart is dit fenomeen echter veel minder bestudeerd. Hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) is sterk gelinkt aan chronische inflammatie, maar ofdat GSC plasticiteit of senescentie hier een belangrijke rol in spelen is niet geweten. Daarenboven is de communicatie tussen plastische GSC en endotheelcellen, en immuun- cellen, een belangrijk element in het inflammatoire proces. In dit werk stel ik enkele belangrijke nieuwe inzichten voor die we verkregen hebben in hoe GSC plasticiteit, senescentie en inflammatie gelinkt zijn in CVZ. Linking vascular smooth muscle cell plasticity, senescence and inflammation in cardiovascular disease Natriummyo-inositolcotransporter 1, SMIT1, lokt intracellulaire accumulatie van myo-inositol uit. SMIT1 vertoont expressie in het hart, maar we weten niet welke functie hij daar vervult. We willen te weten komen hoe SMIT1 bijdraagt aan het ontstaan van hartfalen, wat mogelijk kan leiden tot nieuwe therapeutische opties. Plasmatisch myo-inositol is verhoogd bij patiënten met hartfalen en hoge concentraties van myo-inositol zijn schadelijk voor de hartcellen. Daarom dachten we dat het transport van myo-inositol via SMIT1 remmen remodellering van de linkerventrikel zou kunnen voorkomen. Muizen zonder SMIT1 waarbij transversale aortavernauwing werd uitgelokt, waren beschermd tegen door drukoverload geïnduceerde cardiale remodelling door O-GlcNAcetylatie van eiwitten, een posttranslationale modificatie die hypertrofie van het hart reguleert, te verminderen. We kunnen dus besluiten dat het ontbreken van SMIT1 het hart beschermt na hemodynamische stress, wat de weg baant voor een potentieel innovatief doelwit om pathologische hypertrofie en hartfalen te voorkomen en/of behandelen. Myo-inositol/SMIT1: new therapeutic target to treat heart failure Quorum sensing peptiden worden door bacteriën gebruikt om met elkaar te communiceren. Recent onderzoek van onze onderzoeksgroep heeft echter aangetoond dat deze moleculen ook kunnen interageren met humane cellen en op die manier een rol spelen in de associatie tussen microbiota en ziekte of gezondheid bij de mens. Deze peptiden worden selectief geproduceerd door bepaalde stammen in het darm-microbioom, kunnen de darmwand en zelfs de bloed-hersen barrière passeren, en tenslotte op een specifieke manier cellen beïnvloeden. Wij toonden aan dat bepaalde quorum sensing peptiden (1) het metastase-gedrag van colorectale kankercellen kunnen bevorderen, of (2) een verlies van spiermassa of -functie kunnen induceren. Quorum sensing peptiden kunnen dus aanzien worden als één van de oorzakelijke factoren in de microbiota-ziekte associatie. Deze baanbrekende resultaten bieden nieuwe mogelijkheden voor profylaxy, diagnose en therapie van deze ziekten door selectieve modulatie van het darmmicrobioom. Targeting quorum sensing peptides: an emerging theranostic landscape