Covid-19, overzicht van de behandeling

A nne Op de Beeck, virologe, docente en onderzoekster aan de faculteit geneeskunde van de ULB, herinnerde er bij aanvang aan dat coronavirussen geen onbekenden zijn. We kennen er momenteel zeven, waarvan er vier bij de mens circuleren en een gewone verkoudheid veroorzaken. Bekender zijn de drie pathogene coronavirussen, die alle drie afkomstig zijn van vleermuizen: het SARS-CoV-1, dat is opgedoken in 2002-2003 en via de civetkat werd overgedragen op de mens, het MERS-CoV, dat is verschenen in 2012 en dat de mens heeft geïnfecteerd via een dromedaris, en het beruchte SARS-CoV-2, dat ons nu belaagt en waarschijnlijk werd overgedragen door een schubdier. Het SARS-CoV-2 is een RNA-virus en een mutant, in tegenstelling tot DNA-virussen zoals het variolavirus. Dat verklaart waarom het variolavirus het enige virus in de geschiedenis is dat echt door vaccinatie kon worden uitgeroeid. Het SARS-CoV-2 heeft bovendien het grootste bekende virale genoom met niet minder dan 30 000 nucleotiden. Tot voor kort werd het SARS-CoV-2 vergeleken met het griepvirus, ten onrechte. In tegenstelling tot het griepvirus valt het SARS-CoV-2 een groot aantal organen aan bij de mens: de nieren, de lever, de bloedvaten, het hart enz. en veroorzaakt het stolsels in kleine bloedvaten zoals werd aangetoond bij postmortaal onderzoek van patiënten die waren gestorven aan covid-19. Een SARS-CoV-2-infectie kan een cytokinestorm veroorzaken, met alle gevolgen van dien. De wijze van contaminatie is bekend. "Het virus blijft meerdere uren besmettelijk in aerosolen en meerdere dagen op oppervlakken zoals deurkrukken." Prof. Reniers voert veelbelovend onderzoek uit met ioniserend koud plasma, dat op geïnfecteerde voorwerpen wordt geprojecteerd. "Een energiebron ioniseert de gassen in de lucht en genereert zeer reactieve vrije radicalen, die de moleculen van de virussen aanvallen." Eric Muraille, bioloog en immunoloog, FNRS-vorser aan de ULB, beschreef de 'plasticiteit' van het SARS-CoV-2, dat een miljoen keer meer muteert dan de cellen van ons lichaam. Elk biologisch systeem dat door een virus wordt aangevallen, beschouwt het virus als onvoorspelbare stress, waarop het virus reageert met meer diversiteit, in casu met wijzigingen van zijn genotype. Telkens als het virus zich vermenigvuldigt, verandert het genoom. Elk individu wordt geïnfecteerd door een variant. Elke mutatie kan neutraal, gunstig of ongunstig zijn. Een individu kan door meerdere varianten worden geïnfecteerd (er zijn er tot 233 gedocumenteerd bij een Franse patiënt). Einde juli waren 38.000 bestaande sequenties geregistreerd (van het H1N1-virus waren er maar 11 in 2019). De pandemie is begonnen einde 2019. Daarvoor heeft het virus her en der wat kunnen circuleren, volgens Eric Muraille. Het is zeker een zoönose. Maar bij de overdracht van dieren op de mens was het virus slecht aangepast aan de mens en heeft het zich moeten aanpassen aan de mens om zich te kunnen verspreiden. Zodoende is het besmettelijker geworden. Studies met antivirale middelen (favipiravir, galidesivir, remdesivir, ribavirine) richten zich vooral op het eiwit nsp12/RdRp (RNA-dependent RNA-polymerase), dat in sterke mate de evolutiesnelheid van het virus corrigeert. "Een mutatie op positie 14408, een van de frequentste mutaties van het nsp12/RdRp, zou het aantal mutaties van het virus vergroten. Die mutatie is progressief wereldwijd gaan overheersen, wat erop wijst dat ze voor het virus een meerwaarde is." Daarom werken antivirale middelen niet, denkt Eric Muraille. Er wordt vooral onderzoek verricht met vaccins die neutraliserende antistoffen opwekken tegen het 'spike'-eiwit van het virus (het eiwit waarmee het virus zich aan de cellen hecht). Maar gezien de frequente vorming van mutaties zal het niet gemakkelijk zijn een vaccin te vinden. "Over het algemeen duurt het vijf tot 20 jaar (gemiddeld zeven jaar) om een doeltreffend vaccin te ontwikkelen. Achteraf gezien is het jammer dat men het onderzoek over het SARS-CoV-1 niet heeft voortgezet. De coronapandemieën, die zijn begonnen in China, waren perfect te voorspellen aangezien de coronavirussen goed gedocumenteerd zijn. Bij de coronavirussen SARS-CoV-1 en MERS-CoV kunnen puntmutaties resistentie verlenen tegen neutraliserende antistoffen." De bijwerkingen van een vaccin laten zich bovendien soms pas na meerdere jaren gevoelen. Een fase III-studie van drie jaar is dus noodzakelijk. "De ernstige bijwerkingen van het denguevaccin van Sanofi zijn precies na drie jaar opgetreden." Herinfectie van mensen die genezen zijn van een eerste infectie (het is belangrijk te weten of men de ziekte meer dan één keer kan krijgen) is altijd mogelijk, maar die blijkt over het algemeen geen symptomen te veroorzaken. Nicolas Dauby, specialist infectieziekten van het UMC Sint-Pieter en postdoctorandus van het FNRS aan het instituut voor medische immunologie van de ULB, heeft een overzicht gegeven van de huidige en toekomstige geneesmiddelen. Tot nog toe blijken de meeste weinig doeltreffend te zijn. Nicolas Dauby verdedigde eerst het concept van klinisch evenwicht (clinical equipoise). Ethisch gezien is het volgens hem gezien de uitzonderlijke situatie aanvaardbaar om patiënten op te nemen in gerandomiseerde klinische studies over covid-19, zoals ook het geval is geweest met aids na het militantisme van bepaalde verenigingen. Prof. Didier Raoult vond net het tegendeel wat hydroxychloroquine betreft: een gerandomiseerde studie zou volgens hem onethisch zijn voor de patiënten van de placebogroep. Ondanks de recente retrospectieve studie bij 8.000 Belgische patiënten, waarin een daling van de sterfte met een derde werd gemeten na behandeling met hydroxychloroquine, waarschijnlijk dankzij de ontstekingsremmende en antitrombotische eigenschappen van hydroxychloroquine, raadt prof. Dauby hydroxychloroquine niet aan zolang er geen dubbelblinde studie is uitgevoerd die zijn antivirale werkzaamheid bewijst. Hij spreekt in dat verband van een 'verloren illusie'. Hij had trouwens hydroxychloroquine al uitgesloten sinds de resultaten van de Recovery-studie (nvdr: die echter niet het protocol van prof. Raoult heeft gebruikt, een combinatie van hydroxychloroquine met azitromycine). Ondanks de hoax die in The Lancet werd gepubliceerd waarin werd gesproken van sterfgevallen als gevolg van hydroxychloroquine, maar die snel werd ingetrokken, en verschillende studies die elkaar tegenspreken, is de discussie over hydroxychloroquine voor Nicolas Dauby gesloten: hydroxychloroquine kan niet echt als behandeling worden aanbevolen. Eenzelfde 'wantrouwen' weerklinkt ten aanzien van de combinatie ritonavir-lopinavir, die volgens diezelfde gerandomiseerde Recovery-studie niet effectief blijkt te zijn tegen covid-19. Ook het antivirale middel remdesivir levert geen overtuigende resultaten op, hoewel remdesivir beloftevol lijkt tegen o.a. het influenzavirus en het MERS-virus. Dauby vraagt zich trouwens af of we wel antivirale middelen zoals remdesivir moeten inzetten tegen covid-19. Zeker niet bij patiënten zonder aantoonbaar virus, beklemtoonde hij. Prof. Dauby zei ook dat convalescent plasma een veelbelovende behandeling is 'honderd jaar later' als het ware, aangezien dat ook met een zeker succes werd gebruikt tegen de Spaanse griep. Ter informatie, de FDA heeft onlangs onder druk van Donald Trump convalescent plasma dringend goedgekeurd. Tot nog toe is er maar één studie die aantoont dat toediening van neutraliserende antistoffen aan zwaar zieke patiënten (voor opname op de intensive care) een zekere antivirale werkzaamheid heeft. De Verenigde Staten hebben convalescent plasma massaal uitgetest bij 30.000 patiënten, maar zonder controlegroep. De variatie in het volume neutraliserende antistoffen van de behandelde groep is echter een aanwijzing dat zo'n behandeling zou kunnen werken. Er is één geneesmiddel dat erboven uitspringt, maar waar weinig over wordt gesproken (wat de mensen van de ULB erg betreuren): dexamethason, een synthetisch glucocorticoïd met een ontstekingsremmende en immunosuppressieve eigenschappen (zie ook pag. 19). Net zoals hydroxychloroquine is het goedkoop en bestaat het al lang. "De WGO en bepaalde experts raden niet aan corticosteroïden te gebruiken bij covid-19. De Recovery-studie, een Britse gerandomiseerde studie, heeft echter de werkzaamheid van dexamethason aangetoond. Bij ziekenhuispatiënten die zuurstof kregen of kunstmatig werden beademd, daalde de sterfte met respectievelijk 18% en 36%."Wat weten we over kinderen? Zijn kinderen superverspreiders net zoals voor het griepvirus? Of zijn kinderen omgekeerd weinig ziek en weinig besmettelijk? Houdt de terugkeer naar school een risico in? Het is uiterst moeilijk er een lijn in te trekken aangezien de situatie verschilt van kind tot kind. Pierre Smeeters, diensthoofd kindergeneeskunde aan het Universitair Kinderziekenhuis Koningin Fabiola en vorser aan de faculteit geneeskunde van de ULB: "Volgens epidemiologische en microbiologische gegevens lopen kinderen jonger dan 15 jaar het SARS-CoV-2 minder gemakkelijk op en dragen ze het ook minder gemakkelijk over dan volwassenen. Er wachten nog meerdere vragen op antwoord, maar volgens de beschikbare gegevens zijn kinderen jonger dan 15 jaar niet de motor van de pandemie. Adolescenten blijken evenmin een centrale rol te spelen bij de overdracht van het virus, maar dat moet nog verder worden uitgepluisd. De risico-batenverhouding helt duidelijk over naar hervatting van de school. Kinderen moeten weer zo snel mogelijk een normaal leven kunnen leiden."